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分子改造实现胰岛素长效性



撰文:Bianca Nogrady

“虽然大自然创造出的胰岛素分子结构出色而美丽,但这并不意味着它已经完美无缺,”蒙纳士大学化学学院副教授 Andrea Robinson 说道。

胰岛素能将食物中的葡萄糖转化为能量,但糖尿病患者自身只能产生很少,甚至根本无法产生胰岛素。因此对于全球大约 3 亿糖尿病患者来说,想要维持身体健康,就必须注射常规剂量的胰岛素。

天然胰岛素,或者目前可用的合成胰岛素必须保存在 4 摄氏度的环境中,否则就会失去效力。“如果你没有保存牛奶的环境,那你就无法保存胰岛素,”Robinson 副教授说道。因此,在将胰岛素被运往澳大利亚偏远地区以及大多数发展中国家时,就必然面临严峻的物流问题。

在较高的温度下,胰岛素分子的形状将会发生改变,从而失去与细胞上的受体结合来调节糖代谢的功能。

了解胰岛素的二硫键构架有助于理解其不稳定性。如果这些二硫桥之中有任何一个断裂,胰岛素分子就会解体为另一种形态,不仅存在遭到破坏的可能,而且意味着它无法再与人体内的受体结合以激活所需的胰岛素反应。人工合成胰岛素作为天然胰岛素的替代品,尽管拯救了无数不能产生任何或足量胰岛素的糖尿病患者,但也面临着同样的问题。

硫原子桥为 Robinson 副教授提供了一个理想的研究目标——强化胰岛素分子结构。我们可以寄望,通过研究这种极不稳定的分子结构,很快就能找到一种能够抵御更高温度的人工合成胰岛素分子形态,从而简化医用胰岛素的储存要求。

Robinson 副教授表示:“过去五年中,我们开发了一种化学反应通用工具箱,可以让我们用天然的肽(小蛋白分子)结构来代替不稳定且降解迅速的分子。”

为了强化胰岛素分子,研究人员用碳代替了硫原子。“我们利用化学作用将桥中的硫以碳原子取代。这可以使桥键非常稳定,其性状也不会在正常使用的常规情况下降解,”Robinson 副教授说,她的研究伙伴包括阿德莱德大学的 Briony Forbes 博士以及墨尔本大学的 Sof Andrikopoulos 副教授。这种有着“二碳”桥键的胰岛素比现有的胰岛素要稳定得多。

“这种胰岛素拥有惊人的物理稳定性,我们可以将其加热到 90 摄氏度,却依然保持它原来的结构。”Robinson 副教授解释说。

这对患者而言还有另外一个潜在好处。为了发挥效用,胰岛素会与细胞表面的各种受体分子结合,就像电视天线频道接收器一样。目前的人工合成胰岛素会激活多种受体类型,包括与细胞增殖相关的“类胰岛素生长因子”受体,因此会有致癌风险。而改良之后的胰岛素则可以仅同胰岛素受体结合。

Robinson 副教授的二碳桥键研究也可用于提高另一种采用二硫桥键的潜在疗法的稳定性和效力,该疗法利用了提取自海洋芋螺的芋螺毒素。这项研究是与蒙纳士大学的 Ray Norton 和墨尔本皇家理工大学 David Adams 教授合作进行的,可以促进对多种疼痛神经元过度活跃症状的治疗。

Robinson 副教授说道:“芋螺毒素是非常有效的止痛药,而且不会像吗啡那样让人上瘾。因此,在治疗慢性疼痛方面颇具应用前景。”

胰岛素是一种控制人体细胞内葡萄糖水平的激素。它对血管、肝脏、肌肉和大脑的功能十分重要。

蒙纳士社交媒体

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